I 1559 erobrer han Ditmarsken sammen med farbroderen Hertug Adolf af Gottorp. Ellers er de første år af hans regeringsperiode præget af et stort modsætningsforhold til Sverige. Frederik II magter ikke at realisere sine militære planer under den Nordiske Syvårskrig fra 1563-1970. Frederik II havde regnet med, at han med sine tyske lejetropper hurtigt kunne vinde krigen mod svenskerne. Men pga dårligt organiseret forsyningssystem må man standse fremrykningen mod Stockholm og gå i vinterkvarter i Skåne. Året efter er det svenskerne, der havde initiativet, og de trænger ind i Norge flere steder og hærger også i Halland og Blekinge. Hen på sommeren rejser Frederik II et lån til at finansiere planerne om et angreb på Stockholm. Det bliver en fuldstændig fiasko, og hæren må trække sig tilbage. Da et nyt forsøg i oktober lider samme skæbne, er Rigsrådet ved at miste tålmodigheden. Til sidst ser Frederik II sig nødsaget til at hjemkalde sin faders gamle uven, Peder Oxe. Peder Oxe mistede Christian III's gunst i 1556 og blev tvunget til at tage ophold i udlandet. Ved Christian III's død blev alle Peder Oxes ejendom konfiskeret. Peder Oxe har flere gange uden held forsøgt at blive taget til nåde igen, men nu får han frit lejde og rejser til Danmark, hvor han forsones med Frederik II. Peder Oxe bliver igen medlem af rigsrådet og får Vordingborg Slot som len og sit konfiskerede gods tilbage. Året efter bliver han udnævnet til rigshofmester og medvirker i de følgende år til at bringe de danske statsfinanser på fode igen. Herefter er det i realiteten Rigsrådet med Peder Oxe i spidsen, der er ham, der styrer landet. Det lykkes Peder Oxe at overtale adelen til at bære en større del af de økonomiske byrder, og han tredobler Øresundstolden. Ved fredsafslutningen i Stettin i 1570 er Danmark fortsat den mest magtfulde stat i Norden.

Efter krigen kaster kongen sig over slotsbyggeri. For kontrollere indsejlingen til Øresund og sikre indtægterne fra Øresundstolden bygger han fra 1574-84 Nordens stærkeste fæstning, Kronborg for indtægter fra den forhøjede Øresundstold.. Ved talrige mageskifter med adelen samles krongodset, så det bliver mere rentabelt - og kongen får et sammenhængende jagtterræn. I 1560 mageskifter Frederik sig til den nordsjællandske hovedgård Hillerødsholm, og han ombygger gården til et slot, Frederiksborg.

Frederik II dør 54 år gammel på Antvorskov Kloster den 4. april 1588. I sin ligprædiken siger præsten, Anders Sørensen Vedel med rene ord, at kongens død må tilskrives et umådeholdent spiritusforbrug. Han bliver gravsat i Roskilde Domkirke. Frederik II efterfølges af sin søn Christian IV.